La pandemia mundial de diabetes ha creado una demanda masiva de insulina, especialmente en China, donde se espera que pronto tenga la mitad de los pacientes con diabetes del mundo. Satisfacer esta demanda significa desarrollar métodos de producción extremadamente eficientes que puedan suministrar insulina asequible y de alta pureza. Un enfoque prometedor es agregar un paso ortogonal aguas arriba durante el proceso principal de purificación de péptidos por cromatografía de fase inversa (RPC) para aumentar la pureza y proteger las costosas columnas RPC de alto rendimiento de la carga biológica y los estrictos procedimientos de limpieza in situ.

Diabetes: la creciente pandemia pone a prueba el suministro de insulina

El envejecimiento de la población y los cambios dramáticos en el estilo de vida de muchos países han significado que la diabetes se haya convertido en una pandemia en la última década, con uno de cada once adultos padeciendo diabetes. Esto representa 425 millones de pacientes en todo el mundo y una tasa de incidencia de hasta el 8,8%. Se estima que 629 millones de personas en todo el mundo tendrán diabetes en 2045⁽¹⁾.

La diabetes es una enfermedad que dura toda la vida y significa que el cuerpo no puede regular el azúcar en la sangre y requiere un manejo complejo y delicado para minimizar las complicaciones a largo plazo. La diabetes tipo 1 no se puede prevenir y requiere inyecciones de insulina. La diabetes tipo 2 se puede prevenir y revertir mediante cambios en el estilo de vida, aunque la inyección de insulina puede ser necesaria para algunas diabetes tipo 2 que no se pueden controlar únicamente con medicamentos orales. La diabetes tipo 2 representa entre el 90% y el 95% de los casos en todo el mundo, y las tasas han aumentado rápidamente, impulsadas principalmente por factores del estilo de vida, que incluyen tasas crecientes de obesidad.

La diabetes mal controlada puede provocar complicaciones graves; Sólo alrededor del 6% de los pacientes vivirán sin complicaciones relacionadas con la diabetes. Un factor clave en el control de la diabetes es el acceso a la insulina, y sólo una de cada dos personas con diabetes tipo 2 tiene acceso a la insulina que necesita.

China es el mercado número uno de insulina

Se estima que 141 millones de chinos tenían diabetes en 2021, lo que sitúa a China como el país número uno en necesidad de insulina a nivel mundial. El mercado de la diabetes del país está aumentando rápidamente y se prevé que supere los 6.000 millones de dólares en 2022. El envejecimiento de la población y las aceleradas reformas médicas destinadas a ampliar el tratamiento a una enorme población de pacientes con necesidades insatisfechas significan que China se convertirá, por lo tanto, en un escenario importante en la lucha por el suministro de insulina para tratar la diabetes.

Disponibilidad y asequibilidad: romper con el dominio del mercado

Entonces, ¿por qué la insulina, una de las primeras “drogas maravillosas” del siglo XX, sigue siendo prohibitivamente una de las más caras 100 años después de su introducción como fármaco que salva vidas? Una razón es que tres empresas multinacionales –Novo Nordisk, Eli Lilly and Company y Sanofi– dominan el mercado mundial de la insulina, que se estima alcanzará los 90 mil millones de dólares en 2029. Además, la caída de los precios de los API y el aumento de la demanda de insulina están impulsando un aumento significativo de los esfuerzos para producir insulina altamente competitiva en China.

El esfuerzo por romper el dominio de los tres grandes actores globales exigirá una comprensión profunda del mercado y la fabricación de productos de alta calidad con eficiencia y economía de procesos incorporadas.

La pureza es clave para los biosimilares de insulina

La insulina purificada de origen animal era inicialmente el único tipo de insulina disponible para los pacientes diabéticos. En 1982, la tecnología del ADN recombinante permitió por primera vez la producción de insulina humana (Humulin R), pero este producto aún no reflejaba la liberación normal de insulina. A esto le siguió el desarrollo de análogos de insulina, como la insulina glargina de acción prolongada en 2000, cuyo objetivo es replicar los patrones normales de insulina, aunque los productos de insulina humana son más asequibles que los análogos de insulina, que pueden no tener beneficios rentables.⁽²⁾.

A nivel molecular, los análogos de la insulina se diferencian de la insulina humana sólo en unos pocos aminoácidos, y el proceso de fabricación es muy similar tanto para la insulina humana regular (RHI) como para los análogos de la insulina. La insulina recombinante se produce en levaduras (generalmente Saccharomyces cerevisiae) o Escherichia coli. En la levadura, la insulina puede diseñarse como una proteína monocatenaria con un sitio de escisión de proteasa que separa la cadena A de la insulina de una cadena B de insulina truncada en el extremo C-terminal a la que se injerta una cola C-terminal sintética en la insulina mediante proteólisis inversa.

El método de producción, incluida la purificación y el replegamiento, es común para el RHI y los análogos de insulina, y los fabricantes de biosimilares han confirmado que para las moléculas recombinantes que tienen un alto nivel de similitud, es probable que el costo inherente del procesamiento inicial sea muy similar. Se ha estimado que la mayor parte del coste de fabricación (94%) está asociado a la recuperación y purificación de la insulina, mientras que el resto (6%) es el proceso de fermentación.⁽²⁾. Esto significa que ser competitivo se centra en maximizar el rendimiento de insulina de alta pureza. La alta pureza es fundamental en los biosimilares, donde los nuevos fabricantes deben demostrar que no hay impurezas nuevas ni de otro tipo en el producto que comercializan a un precio muy inferior al original.

Un enfoque de purificación de péptidos para aumentar la calidad y el rendimiento y combatir la contaminación de la resina

Las técnicas estándar de purificación de péptidos para precursores de insulina humana recombinante implican cromatografía de fase inversa (RPC), que a menudo incluye diferentes pasos que utilizan diferentes sistemas tampón de pH para proporcionar selectividad complementaria. La purificación de insulina recombinante significa manipular un extracto inicial con una alta carga biológica que consiste en proteínas de la célula huésped, ácidos nucleicos, lípidos, etc. Esto puede causar suciedad en las costosas columnas RPC que son difíciles de eliminar, ya que la opción de limpieza in situ (CIP) usando hidróxido de sodio es limitada para estas resinas de sílice.

Una solución rentable a este problema es agregar un paso de separación ortogonal aguas arriba, por ejemplo, cromatografía de intercambio iónico (IEX), utilizando una columna resistente a los procedimientos CIP.

Los beneficios de agregar este paso han sido destacados por un fabricante global de insulina que agregó la purificación de péptidos mediante IEX utilizando WorkBeads 40S de Bio-Works como un paso previo al proceso, lo que aumentó la pureza del producto final en un 3 % y aumentó la eficiencia de producción en un 7 %. La mayor pureza significó un mayor rendimiento de la sustancia activa en cada ciclo de producción y un producto final muy mejorado que aumentaría las ganancias en millones de dólares. Esto se convirtió en un fuerte motivador para que el cliente incorporara WorkBeads 40S a su producción habitual. Son mejoras en la eficiencia y la economía de los procesos como estas las que serán fundamentales para satisfacer la creciente necesidad de insulina asequible.

Referencias

1. 50 años de progreso en salud global. Federación Internacional de Asociaciones y Fabricantes Farmacéuticos. https://50years.ifpma.org/

2. Productos de insulina y coste del tratamiento de la diabetes. Servicio de Investigación del Congreso: https://fas.org/sgp/crs/misc/IF11026.pdf