Hasta ahora, la FDA ha aprobado más de 80 fármacos peptídicos y muchos más se encuentran en desarrollo clínico para una amplia gama de enfermedades. Los fármacos peptídicos tienen un potencial terapéutico sustancial debido a sus altas afinidades de unión, selectividad y especificidad, y buena eficacia. Su ya demostrado éxito en el mercado y su potencial económico también están ayudando a impulsar muchos enfoques interesantes para superar sus deficiencias. Hemos resumido sólo algunos de los desarrollos actuales de fármacos peptídicos que dan motivos para creer en un futuro apasionante para estas moléculas.

Los péptidos terapéuticos son uno de los temas más candentes en la investigación farmacéutica

Los fármacos peptídicos son una clase única de agentes farmacéuticos con pesos moleculares de 500 a 5.000 Da, y su desarrollo como fármacos se ha convertido en uno de los temas más candentes en la investigación farmacéutica.

Los primeros péptidos estudiados como terapéuticos fueron hormonas extraídas de forma natural, como la insulina, la oxitocina, la vasopresina y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Pero luego la síntesis de péptidos en fase sólida revolucionó el campo en las décadas de 1950 y 1960 al proporcionar un acceso rápido y confiable a casi todos los péptidos. Veinte años más tarde, las técnicas de manipulación genética comenzaron a permitir la producción de los primeros péptidos terapéuticos recombinantes (por ejemplo, la insulina en 1982).

Se identificaron nuevos fármacos peptídicos para una gama aún más amplia de objetivos cuando se desarrollaron métodos de presentación in vitro (por ejemplo, fagos, ARNm) y se avanzaron las bibliotecas sintéticas combinatorias. También se han realizado intensas investigaciones sobre estrategias para mejorar las propiedades medicinales de los péptidos.

Todos estos avances han impulsado el mercado de péptidos hasta el punto de que la FDA ha aprobado más de 80 fármacos peptídicos y muchos más se encuentran en desarrollo clínico. Cubren una amplia gama de áreas de enfermedades, como el cáncer, la endocrinología y las enfermedades metabólicas, cardiovasculares y óseas.

Hay varias estrategias disponibles para producir péptidos como terapéuticos. Por un lado, hay síntesis química o enzimática, y por otro, sistemas de expresión, ya sean libres de células o recombinantes, en animales transgénicos o en plantas. Esto ofrece una amplia gama de posibilidades para la creatividad y la experimentación.

Los fármacos peptídicos son muy prometedores

Existen importantes ventajas al utilizar péptidos como fármacos. Generalmente tienen altas afinidades de unión, alta selectividad y especificidad y buena eficacia, debido a su mayor tamaño y mayor número de interacciones de enlaces de hidrógeno.

Los péptidos pueden unirse a superficies, por lo que pueden usarse para apuntar a objetivos “no farmacológicos”. Actualmente, un área de gran interés en la terapéutica peptídica se centra en los péptidos macrocíclicos que tienen un tamaño único y una alta superficie de unión, por lo que pueden abordar las interacciones proteína-proteína (PPI) y otros objetivos no farmacológicos.

Los péptidos suelen tener el potencial de ser fármacos seguros gracias a su alta especificidad y afinidad por el objetivo. Se descomponen en el cuerpo en aminoácidos no tóxicos o se filtran por el riñón sin un metabolismo significativo del CYP, lo que reduce el riesgo de interacciones entre medicamentos. En comparación con los productos biológicos (especialmente las proteínas terapéuticas), los péptidos muestran una menor inmunogenicidad.

Los péptidos tienen una vida útil más larga que otros productos biológicos y una buena estabilidad a temperatura ambiente; su falta de estructura de orden superior significa que no pueden desnaturalizarse.

La automatización de la síntesis química simplifica la producción de péptidos, ya que los protocolos son escalables. La síntesis química también permite modificaciones químicas y la creación de péptidos cíclicos y peptidomiméticos.

Existen algunos problemas

Los péptidos tienen algunas deficiencias que causan problemas con su uso como medicamentos. Para combatirlos, se puede cambiar la estructura química del péptido o utilizar formulaciones de fármacos y enfoques de administración que no cambien la estructura del péptido.

Un problema particular es la absorción limitada de fármacos peptídicos después de la administración oral.

Un péptido puede degradarse químicamente en el ácido del estómago o destruirse mediante enzimas (peptidasas/proteasas) en el tracto gastrointestinal y en la pared intestinal que mastican específicamente los péptidos.

La vida media en circulación de los péptidos también es limitada, principalmente debido a la digestión con proteasas y su eliminación por los riñones. Las proteasas del plasma sanguíneo o las enzimas del tejido diana pueden convertir un péptido en metabolitos inútiles.

Por lo tanto, la estabilidad de las proteasas es un gran problema en el éxito de los péptidos como fármacos, y existe toda una gama de modificaciones de péptidos que abordan esta cuestión.

• Las proteasas y peptidasas actúan sobre un extremo amino y carboxi libre nativo, por lo que la estabilidad se puede mejorar modificando el extremo N, por ejemplo, mediante acetilación. La N-metilación también genera un péptido apenas reconocible para las peptidasas.
• Las proteasas y peptidasas funcionan en secuencias peptídicas lineales, por lo que convertir la cadena peptídica en un circuito cerrado ha sido una estrategia exitosa para estabilizar estructuras secundarias como las hélices α y los giros β.
• Las peptidasas reconocen los L-aminoácidos, por lo que intercambiarlos con los D-aminoácidos correspondientes puede estabilizar el péptido. Los D-aminoácidos se han utilizado, por ejemplo, en el desarrollo de somatostatina (L-Trp a D-Trp). Los aminoácidos N-alquilados (principalmente N-metilados) también se han utilizado con éxito para aumentar la estabilidad proteolítica, por ejemplo en la sustancia P, la endotelina, la neurotensina y muchos más.
• Los aminoácidos inusuales o no canónicos pueden aumentar la estabilidad de los péptidos terapéuticos, ya que no son reconocidos por las proteasas humanas. Estos aminoácidos sintéticos permiten nuevas aplicaciones para los péptidos. Por ejemplo, pueden incorporar cadenas laterales reactivas para la reticulación.
• Estrategias como la conjugación con polietilenglicol o dominios Fc mejoran la supervivencia de los péptidos en la sangre y también mejoran la estabilidad enzimática de los péptidos conjugados debido a los efectos protectores.

Con todos estos y otros avances en la ingeniería de péptidos, ahora se han desarrollado fármacos peptídicos orales, como la linaclotida, un fármaco peptídico utilizado para tratar el síndrome del intestino irritable, y la semaglutida, un fármaco peptídico utilizado para tratar la diabetes.

Los péptidos están fortaleciendo otras drogas.

Quizás los ejemplos más notables del potencial de la terapéutica peptídica se puedan ver en combinación con otras moléculas. Son muy prometedores en cuanto a poderosos efectos terapéuticos.

Los péptidos se están utilizando para crear terapias dirigidas que afectan selectivamente a moléculas o células específicas del cuerpo. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se unen a péptidos pueden atacar las células cancerosas y administrar medicamentos de quimioterapia específicamente al tumor, lo que ayuda a evitar efectos secundarios en el resto del cuerpo.

Los péptidos pueden mejorar la eficacia cuando se combinan con otros medicamentos o terapias. Por ejemplo, las vacunas basadas en péptidos se pueden combinar con inhibidores de puntos de control inmunológico para mejorar la respuesta inmune a las células cancerosas para que el cuerpo pueda destruir el tumor. Otro enfoque emergente implica el uso de vacunas personalizadas basadas en péptidos que atacan a los neoantígenos, que son antígenos únicos producidos por tumores que no están presentes en ningún otro lugar del cuerpo. Esto crea un efecto antitumoral más concentrado y más fuerte.

En la terapia génica, los péptidos están en la primera línea de la búsqueda de nuevos vectores no virales para evitar la inmunogenicidad y la complicada fabricación de vectores virales. Más recientemente, los péptidos se están estudiando como nuevos biomateriales prometedores para la administración de genes debido a sus propiedades deseables y su biocompatibilidad. Los portadores basados ​​en péptidos pueden proteger el gen terapéutico de la destrucción y ayudar a su entrega a las células diana. Para la administración de genes se han utilizado péptidos de diversos tamaños y estructuras, tanto de origen natural como artificiales o híbridos.

Los enfoques de modificación y combinación química han crecido hasta incluir muchos ejemplos y métodos exitosos, y podemos ver una enorme variedad de variantes de péptidos actualmente en desarrollo. Pueden tener propiedades físicas y químicas muy diferentes, por lo que no sorprende que los procesos utilizados actualmente para la fabricación y producción de péptidos se vean rápidamente sobrecargados.

En particular, será necesario desarrollar nuevos métodos de purificación de péptidos que puedan manejar la creciente diversidad de fármacos biológicos. Se necesitan productos purificados antes de realizar estudios preclínicos y podrían ser un obstáculo a la hora de evaluar el potencial de un nuevo fármaco candidato. El futuro pasa por la flexibilidad y un alto grado de experiencia en el desarrollo de soluciones de purificación.

Mientras tanto, las soluciones de purificación personalizadas son cada vez más populares. Lea más sobre la diversificación de productos biofarmacéuticos y la personalización de soluciones de purificación aquí.

Los avances tecnológicos garantizan el éxito a largo plazo

Aunque la promesa de los fármacos peptídicos comenzó con las hormonas naturales, el descubrimiento y el desarrollo ahora han pasado de copiar las moléculas naturales al diseño de nuevos péptidos desde cero con las propiedades bioquímicas y fisiológicas deseadas. Grandes avances en muchos niveles de la biología molecular, la química de péptidos y las tecnologías de administración han llevado el campo a donde se encuentra hoy.

Teniendo en cuenta su enorme potencial terapéutico, su éxito en el mercado ya demostrado y su potencial económico, esperaríamos que los péptidos terapéuticos sigan atrayendo interés científico y de inversión y sigan logrando éxito a largo plazo.