La estructura cíclica de los péptidos macrocíclicos no solo confiere una alta afinidad de unión y estabilidad molecular, sino que también supera los desafíos clave que enfrentan los péptidos tradicionales, como la degradación enzimática y la baja biodisponibilidad oral. Para 2025, con múltiples avances clínicos e innovaciones tecnológicas fundamentales, el desarrollo de fármacos con péptidos macrocíclicos habrá entrado en la era de la terapéutica oral, mostrando un gran potencial para remodelar el paradigma del descubrimiento de fármacos modernos. Este artículo proporciona una descripción general del progreso actual en la investigación y el desarrollo de fármacos con péptidos macrocíclicos.

Características estructurales y ventajas farmacológicas.

Los péptidos macrocíclicos son una clase de moléculas peptídicas caracterizadas por una estructura similar a un anillo, compuesta típicamente de 5 a 17 residuos de aminoácidos con un peso molecular que oscila entre 500 y 2000 Da. Ubicados entre compuestos de moléculas pequeñas y grandes terapias biológicas, combinan las ventajas estructurales y funcionales de ambos, lo que los convierte en una dirección prometedora en el descubrimiento de fármacos peptídicos. La arquitectura cíclica dota a estos péptidos de una excepcional afinidad de unión al objetivo y estabilidad biológica, lo que les permite modular eficazmente las interacciones proteína-proteína (PPI) y las proteínas intrínsecamente desordenadas (IDP), objetivos tradicionalmente considerados “no farmacológicos”. Estas características resaltan su gran potencial en el desarrollo de fármacos peptídicos disponibles por vía oral.

Bioactividad, estabilidad y selectividad mejoradas

En comparación con los péptidos lineales, los péptidos macrocíclicos demuestran una mayor especificidad objetivo y actividad biológica, lo que permite efectos terapéuticos potentes en dosis más bajas y al mismo tiempo minimiza las interacciones fuera del objetivo y la toxicidad sistémica. Su estructura cíclica rígida mejora la resistencia al ácido gástrico y a las enzimas proteolíticas, prolongando en vivo vida media y mejora de la persistencia farmacodinámica. Además, los péptidos macrocíclicos exhiben una notable diversidad estructural y flexibilidad de diseño, lo que permite modificaciones químicas para satisfacer diversas necesidades terapéuticas. Con baja inmunogenicidad, fuerte selectividad de objetivos y mínimo impacto en las células normales, están emergiendo como candidatos seguros y eficaces para terapias de precisión de próxima generación. Los avances continuos en las tecnologías de administración mejoran aún más su viabilidad clínica.

Con sus perfiles farmacológicos superiores y tecnologías sintéticas en evolución, los péptidos macrocíclicos se han convertido en una de las fronteras más candentes en la investigación de fármacos peptídicos. Mantienen la promesa de lograr un compromiso preciso con el objetivo, perfiles de seguridad mejorados y eficacia optimizada, posicionándose como una piedra angular en el futuro de las estrategias terapéuticas innovadoras.

Línea clínica de fármacos peptídicos macrocíclicos

El número de fármacos peptídicos macrocíclicos que entran en desarrollo clínico ha aumentado constantemente (Tabla 1), y los péptidos macrocíclicos administrados por vía oral emergen como un área de enfoque importante. Desde la aprobación de la ciclosporina A por la FDA en 1983, las terapias con péptidos macrocíclicos han logrado avances notables en múltiples campos terapéuticos. Sin embargo, los péptidos macrocíclicos biodisponibles por vía oral siguen siendo relativamente raros. Con la rápida aparición de nuevas tecnologías, se espera que el desarrollo de terapias con péptidos orales logre avances significativos en los próximos años. Varios candidatos a péptidos macrocíclicos orales han avanzado ahora a ensayos clínicos, con ejemplos representativos que incluyen los siguientes:

01. MK-0616 (Merck & Co.)

MK-0616 es un inhibidor oral de PCSK9 actualmente en ensayos clínicos de fase III. Diseñado como un péptido macrocíclico capaz de unirse a PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9), MK-0616 tiene como objetivo reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). A diferencia de las terapias actuales con anticuerpos dirigidos a PCSK9 que requieren inyección subcutánea, se espera que la formulación oral de MK-0616 mejore en gran medida la adherencia del paciente y reduzca los costos del tratamiento. Aunque el péptido en sí tiene una permeabilidad limitada, la inclusión de un potenciador de la absorción permite una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 2%. El 9 de junio de 2025, Merck anunció que ambos ensayos fundamentales de fase III, CORALreef HeFH y CORALreef AddOn, alcanzaron sus criterios de valoración principales en pacientes con hipercolesterolemia, lo que marca un hito importante en el desarrollo de fármacos peptídicos orales.

02. JNJ-2113 (Johnson y Johnson)

JNJ-2113 es un antagonista del receptor de IL-23 oral actualmente en fase III de desarrollo clínico. El programa se originó a partir de una colaboración entre Protagonist Therapeutics y Johnson & Johnson, establecida en 2017, con J&J liderando el desarrollo y la comercialización posteriores. En noviembre de 2024, JNJ-2113 logró resultados positivos de primera línea en su ensayo fundamental ICONIC-LEAD de fase III, demostrando una sólida eficacia y potencial oral en pacientes con psoriasis en placas (PsO) de moderada a grave, incluidos adolescentes de 12 años en adelante. Si se aprueba con éxito, JNJ-2113 está preparado para convertirse en el primer fármaco peptídico oral dirigido al receptor de IL-23, lo que representa un paso transformador en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas.

03. LUNA18 (Farmacéutica Chugai)

LUNA18 es un inhibidor de KRAS actualmente en ensayos clínicos de Fase I en Japón y Estados Unidos. En estudios preclínicos, LUNA18 demostró una biodisponibilidad oral que oscila entre el 21 % y el 47 % en múltiples especies (ratones, ratas, monos y perros), sin la necesidad de potenciadores de la permeabilidad, lo que indica una excelente penetración en la membrana y propiedades similares a las de los fármacos. Además, se observó actividad antitumoral dependiente de la dosis en modelos animales, lo que subraya su fuerte potencial terapéutico como inhibidor de KRAS basado en péptidos macrocíclicos de próxima generación.

Péptidos cíclicos en Creative Peptides